缺血性脑卒中是一类常见的脑血管疾病，全球范围内每年大约550万人死于该病，在我国发病人数大约为750万，每年约有150～200万新发患者，并且呈低龄化趋势，已成为我国第一致残和第一致死的重大疾病。目前缺血性脑卒中的治疗药物有溶栓药，抗血小板聚集药物，脑保护剂等几类，但是，由于缺血性脑卒中发病机制复杂，病情也比较凶险，大部分药物疗效不甚理想。

丁苯酞（恩必普，NBP）是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药，它通过重构缺血区微循环，改善线粒体功能起到脑缺血保护的作用。2014年-2016年年销售额均超过10亿元，2017年有望突破20亿元。尽管丁苯酞市场销售较为理想，但其疗效仍有进一步提升的空间，临床上需和其他药物联用。

替米沙坦是非肽类血管紧张素II(AngⅡ)的AT1受体拮抗剂，用于高血压的治疗。中国药科大学黄张建和庞涛课题组研究发现，替米沙坦能通过激活CaMKK-AMPK和PPAR并下调TLR4抑制M1型小胶质细胞的生成，促进小胶质细胞向M2转型，从而减轻脑缺血引起的神经炎症，起到神经保护的作用。

基于此，中国药科大学黄张建和庞涛课题组设计、合成了一系列丁苯酞开环-linker-替米沙坦衍生物，通过体外、体内活性筛选，并最终确定了抗脑缺血候选药物戊辛替胺（HP-1c）。

目前初步完成了戊辛替胺的药学、药效、药代组织分布和初步安全性评价。研究发现，作为上市药物丁苯酞和替米沙坦的拼合衍生物，戊辛替胺具有优良的成药性，且戊辛替胺是通过整体分子发挥药理活性，而不是通过在体内释放丁苯酞和替米沙坦实现的；在多种动物模型中，戊辛替胺（1 mg/kg）的体内抗脑缺血活性是上市药物丁苯酞的4倍，强于上市药物依达拉奉（3 mg/kg）；戊辛替胺具有较为明确的AMPK和Nrf2的双重激动作用机制；戊辛替胺具有良好的体内药代和组织分布行为；戊辛替胺具有较高的安全性。

戊辛替胺拥有自主知识产权，现已申请中国专利，相关制剂的中国专利以及国际专利正在准备中，预计在2018年1月份之前提交申请。

本项目拟采用灵活的商业模式，或成立公司吸引融资，独立进行1.1类新药戊辛替胺的临床前研究，获得临床批件后再进行融资，推进戊辛替胺的临床研究并最终上市；或在现阶段转让戊辛替胺的中国专利和PCT专利的知识产权以及该项目品种涉及的所有技术资料和样品给有丰富新药研发经验的制药企业，共同推进戊辛替胺的临床前和临床开发。力争在1-2年内完成临床前研究，于2019年左右获得临床批件，在2023年左右最终上市，造福广大中风患者。

黄张建

黄张建，男，1981年生，中国药科大学药物科学研究院，特聘研究员，药物化学专业博士生导师，教育部新世纪优秀人才，江苏省杰出青年基金获得者。2014年获得中国药学会-施维雅青年药物化学奖，同年江苏省双创计划团队核心成员，2016年江苏省“333”工程第三批培养对象。
黄张建以第一、通讯（包括共同）作者身份在J Med Chem, Org Lett, Chem Commun, Eur J Med Chem等期刊发表SCI论文34篇，总影响因子128；其中影响因子大于5的有13篇，药物化学领域权威、中科院JCR分区的一区杂志J Med Chem上发表9篇；论文合计被它引484次，单篇最高它引38次；申请人已主持国家自然科学基金3 项（结题 1 项）；主持十三五重大新药创制科技重大专项1项；多次参加国内外药物化学和化学生物学学术会议并作邀请报告；申请中国发明专利7项，授权3项。此外，申请人先后发现6个药物先导化合物，其中ZCVI4-2（抗肿瘤）已进入临床前研究阶段，ZJH-0318（抗缺血性脑卒中）已作为候选新药进入了临床前研究阶段并获得十三五重大新药创制科技重大专项的资助，戊辛替胺（又名HP-1c，抗缺血性脑卒中）也即将进入临床前研究。

庞涛

中国药科大学药物科学研究院药理学专业，特聘研究员，博士生导师。目前主要从事围绕心脑血管疾病的新药创制相关基础研究和应用研究，建立了系统的分子靶标和细胞表型的高通量/高内涵药物筛选模型和体内外药效评价体系，开展创新药物候选物的发现、作用机制及临床前药效学研究，旨在发现新的药物作用靶点、阐明药物作用机理机制以及自主研发创新药物。近年来，在J Biol Chem、J Neuroinflammation、Neuropharmacology、Brain Behav Immun、Neuropsychopharmacology、Diabetes等国际SCI杂志发表研究性论文45篇，总引用768次，他引707次，H指数为16，其中以第一或通讯作者发表SCI论文24篇（单篇最高引用95次）。研究成果已申请国内发明专利7项，国际发明专利1项，其中授权国内专利3项。2007年获得中科院“院长优秀奖”，2015-2016年获得美国实验室自动化与筛选协会(SLAS)“Tony B. 学术旅行奖”。正在主持5项省部级科研基金项目和1项国家自然科学基金项目，2014年作为核心成员参与江苏省“双创计划”创新团队项目，2016年获得江苏省杰出青年基金项目，入选江苏省“六大人才高峰”培养对象。目前担任国际SCI学术期刊Cell Mol Neurobiol杂志（影响因子2.9）的编委，并兼任美国乔治城大学医学中心药理与生理学系的客座副教授。目前正在进行全面的临床前研发缺血性脑卒中候选药物一个。