https://doi.org/10.1038/s41586-019-0885-0

1月23日，《Nature》期刊发表一篇题为“Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis”的文章，揭示了一种全新的抑癌途径——细胞自噬（autophagy）。

科学家们认为，这将是一种完全新颖的肿瘤抑制途径。而且，靶向自噬过程，可以在癌变发生之前就及时阻止。

究其细节，这一阻止癌症发生过程与端粒缺失有关联。

首先，我们先来温习两个概念：

第一， 什么是细胞自噬

参考维基百科，这是一个“自己吃自己”的过程，是细胞维持物质周转的重要机制。

当细胞内出现衰老的蛋白质、损坏的细胞器等废弃物时，自噬囊泡会将它们包裹并送至溶酶体中进行降解并得以循环利用，从而确保细胞本身的代谢需求和某些细胞器的更新。总而言之，这是细胞的一种生存机制。

细胞自噬过程

第二， 什么是端粒

端粒是位于染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体。

作为染色体的“帽子”，端粒负责保护染色体完整、调控细胞分裂周期。它被称为“生命时钟”，其长度与寿命、疾病息息相关。

 细胞分裂时，DNA会复制，端粒也会随之缩短一点。一旦端粒短到无法有效保护染色体，细胞就会得到了一个“停止分裂”的信号。但是也有特殊时候，比如病毒或者其他因素，细胞无法接收到这一信号，就会一直分裂下去。这会导致端粒进一步缩短，从而促使细胞进入一种“危机”（crisis）的状态。

这种状态下，端粒已然无法保护染色体，后者会融合、功能失调（这是一些癌症的标志）。

也就是说，端粒的缺失，可能会导致癌症。

意外的发现

Salk研究所的科学家们正是在研究“端粒与癌症之间关联”的过程中有了这一意外的发现——细胞自噬竟然会促进细胞死亡，从而阻止癌症的发生。

最初，研究团队是希望了解细胞“危机”，因为它往往会导致细胞广泛死亡，从而阻止癌前细胞继续恶化。

是什么阻止了这一危机（引发细胞死亡）？“不少学者认为，危机状态下的细胞死亡源于细胞凋亡机制，但是并没有人证实过这一推测。” Salk研究所Jan Karlseder教授实验室的博士后、文章一作Joe Nassour解释道。

为了找到答案，他们以健康的人类细胞为模型，将其分成两组，一组正常生长，一组诱导进入“危机”状态，并对两组细胞进行了比较和分析。

结果出乎他们的意料：细胞自噬引发了危机细胞的死亡！

如果自噬不阻止，细胞则不会死亡，相反，它们会不知疲倦地复制下去（即会进入危机状态，最终引发癌症）。

左图：正常的23对染色体。右图：当自噬反应受到抑制，染色体会发生变异（包括结构、数目），这是癌变的标志。（图片来源：Salk Institute）

这些结果表明，端粒缺失会激活细胞自噬。而且，自噬实际上是一种抑制癌前病变的保障机制。

这意味着， 细胞凋亡不是促使癌前细胞（源于DNA损伤）死亡的唯一机制，细胞自噬同样可以抑制癌变（源于端粒缺失）。

而且，即便癌症已经发生，抑制自噬可能会让癌细胞“挨饿”，从而有效对抗癌症。这一成果，章通讯作者Reuben Shaw教授在2015年就已经发现。

“这些结果让人惊讶。” Jan Karlseder教授表示，“我们已经发现了很多免疫抑制剂检查点（例如PD-1/L1），但是并没有想到自噬会是其中之一。”